基于随机基因表达两阶段模型的拨动开关的稳定性与多吸引子动力学

拨动开关由两个相互抑制的基因组成。这一调控基序在细胞分化过程中处于活跃状态，并被认为是作为一种记忆装置发挥作用，能够选择并维持细胞命运决定。在本文中，我们受髓系祖细胞中 Pu/Gata 拨动开关性质的启发，在概率框架内研究了两阶段基因表达开关的稳定性与动力学。我们关注低 mRNA 数量、高蛋白质丰度以及单体转录因子结合的情形。与确定性描述的预期相反，该开关在没有自激活和协同性的情况下展现出复杂的多吸引子动力学。最重要的是，系统的四个吸引子仅在概率两阶段描述中出现，可被认定为细胞分化中的定向状态与启动状态。我们首先研究了系统的动力学，并利用系统的准势和概率流推断出使系统在吸引子之间转移的机制。其次，我们证明了系统在其中一个定向吸引子中的停留时间服从几何分布，并给出了该分布的解析表达式。最重要的是，我们发现平均停留时间随平均蛋白质水平线性增加。最后，我们研究了该分布对开关稳定性的影响，并讨论了稳定性对特定细胞分化机制的影响。我们的模型解释了谱系启动，并提出需要高蛋白质数量或染色质重塑等长期修饰才能实现稳定的细胞命运决定。值得注意的是，我们提出了一个具有高蛋白质丰度的系统，然而它仍需要概率描述才能展现出多稳态、复杂的开关动力学和谱系启动。