用于设计靶向内在无序蛋白生物制剂的可扩展智能体推理

内在无序蛋白（IDPs）因其在疾病中的重要作用而成为关键治疗靶点——约80%的癌症相关蛋白含有长无序区域——但其缺乏稳定的二级/三级结构使其难以成药。尽管最近的计算进展（如扩散模型）可以设计高亲和力的IDP结合物，但将这些成果转化为实际药物发现需要能够跨越复杂构象系综进行推理并大规模协调多样化计算工具的自主系统。为应对这一挑战，我们设计并实现了StructBioReasoner，一个用于设计靶向IDP的生物制剂的可扩展多智能体系统。StructBioReasoner采用一种新颖的基于锦标赛的推理框架，其中专门化智能体竞争生成和优化治疗假设，自然地分配计算负载以高效探索广阔的设计空间。各智能体整合领域知识，访问文献综合、AI结构预测、分子模拟和稳定性分析，通过可扩展的联邦智能体中间件Academy在HPC基础设施上协调执行。我们在Der f 21和NMNAT-2上对StructBioReasoner进行了基准测试，结果表明Der f 21的787个设计和验证候选物中有超过50%在结合自由能方面优于文献中人类设计的参考结合物。对于更具挑战性的NMNAT-2蛋白，我们从97,066个结合物中识别出三种结合模式，包括被广泛研究的NMNAT2:p53界面。因此，StructBioReasoner为在Exascale平台上进行IDP治疗发现的智能体推理系统奠定了基础。