基于强化学习引导的生成性蛋白语言模型实现 AAV 帽状病毒的全新设计
生物大分子
2026-03-23 v1 机器学习
摘要
腺相关病毒（AAV）向量是基因疗法中广泛使用的递送平台，改进帽状病毒的设计是扩展其治疗潜力的关键。在更广泛的蛋白设计领域中，AAV 生物工程面临的最大挑战之一是序列设计空间庞大，而可行实验筛选的规模相对受限。机器引导的生成方法为遍历这一landscape 提供了强大的手段，可提出满足功能约束的新型蛋白序列。本文基于蛋白语言模型和强化学习开发了一种生成性设计框架，用于生成高度新颖且功能上可行的 AAV 帽状病毒。首先对预训练模型进行微调，使其学习与可行性相关的模式。随后采用强化学习引导序列生成，奖励函数同时促进预测的可行性和序列新颖性，从而可实现对训练数据中未代表区域的探索。比较分析表明，仅微调会产生高预测可行性的序列，但仍偏向训练分布；而强化学习引导的生成可到达序列空间中更远的区域，同时保持高预测可行性。最后，我们提出一种候选选择策略，综合考虑预测可行性、序列新颖性和生物物理属性，以优先排序后续评估的变体。本工作建立了蛋白质序列空间的生成性探索框架，推动了生成性蛋白语言模型在 AAV 生物工程中的应用。
引用
@article{arxiv.2603.19473,
title = {Reinforcement-guided generative protein language models enable de novo design of highly diverse AAV capsids},
author = {Lucas Ferraz and Ana F. Rodrigues and Pedro Giesteira Cotovio and Mafalda Ventura and Gabriela Silva and Ana Sofia Coroadinha and Miguel Machuqueiro and Catia Pesquita},
journal= {arXiv preprint arXiv:2603.19473},
year = {2026}
}