通过微调蛋白语言模型与树搜索提升面向原初演化的硅基定向演化

通过氨基酸突变的蛋白演化是生命科学的基石。近期进展表明，蛋白语言模型展现出丰富的演化模式，为面向原初演化的硅基方法提供了前所未有的潜力。然而，现有定向演化方法大多依赖启发式演化策略，尚未高效地将突破性的蛋白语言模型与高级优化技术（如强化学习）相结合，以适应性地学习更优的演化策略。为弥合这一鸿沟，我们提出AlphaDE——一个新型框架，通过大语言模型的创新范式（如微调和测试时推理）演化蛋白序列。首先，AlphaDE使用遮蔽语言模型对同源蛋白序列进行微调，激活感兴趣蛋白家族的演化合理性。其次，AlphaDE引入基于蒙特卡洛树搜索的测试时推理，有效地利用微调后的蛋白语言模型提供的演化指导演化蛋白。广泛的基准实验表明，AlphaDE即使在few-shot微调下也显著优于以往最先进的方法。案例研究进一步表明，AlphaDE支持通过计算演化压缩avGFP的蛋白序列空间。