AAVGen：面向肾脏靶向的 Adeno-Associated Virus 衬壳蛋白精密工程

腺相关病毒（AAV）是基因疗法的有前景的向量，但其天然血型在组织偏好性、免疫逃逸和生产效率方面存在局限。通过工程化衬壳蛋白来克服这些障碍具有挑战性，因为序列空间庞大且难以同时优化多个功能属性。复杂性也体现在肾脏工程化方面，因为肾脏具有独特的解剖屏障和细胞靶点，需要精确且高效的向量工程。本文提出 AAVGen，一个用于设计具备增强多特征轮廓的 AAV 衬壳蛋白的生成式人工智能框架。AAVGen 将蛋白语言模型（protein language model, PLM）与监督微调（SFT）结合，并采用称为群序列策略优化（Group Sequence Policy Optimization, GSPO）的强化学习技术。该模型由来自三个 ESM-2 基于回归的预测器生成的复合奖励信号驱动，每个预测器分别训练用于预测关键属性：生产适合性、肾脏偏好性和热稳定性。我们的结果表明，AAVGen 产生了多样化的新型 VP1 蛋白序列。通过静理学验证，所生成变体的大多数在所用三个指标上均表现优异，表明成功实现了多目标优化。此外，通过 AlphaFold3 的结构分析确认，所生成序列在序列多样化下仍保持规范性衬壳折叠。AAVGen 为数据驱动的病毒向量工程奠定了基础，加速了下一代具备定制功能特性的 AAV 向量的开发。