基因开关翻转的反应坐标

我们基于前向通量采样（FFS）模拟方法，对两种基因双稳态开关模型的切换动力学和稳定性进行了详细分析；这两种模型均由两个相互抑制的转录因子（TFs）编码基因组成：在一种模型（排他性开关）中，它们相互排斥对方的结合，而在另一种模型（通用开关）中，两个转录因子可同时结合到共享的操纵子区域。我们评估了两对影响开关稳定性的反应的作用：TF-TF 同源二聚化以及 TF-DNA 结合/解离。我们将翻转速率 $k$ 分解为系统处于两个稳定态之间分界面（分离面）的概率 $\rho(q^*)$ 与动力学前置因子 $R$ 的乘积。对于排他性开关，TF-操纵子结合速率同时影响 $\rho(q^*)$ 和 $R$，而 TF 二聚化速率仅影响 $R$。对于通用开关，TF-操纵子结合和 TF 二聚化均影响 $k$、$R$ 和 $\rho(q^*)$。为阐明这一点，我们分析了过渡态系综（TSE）。对于排他性开关，改变 TF-操纵子结合速率可剧烈改变切换路径，而改变二聚化速率则在不改变机制的情况下改变切换速率。通用开关的切换路径对 TF-操纵子和 TF-TF 结合速率常数的变化具有高度鲁棒性，尽管这些速率常数确实影响翻转速率；这一特征是非平衡系统所独有的。