蛋白质结构预测中平均力势的证实、形式化与推广

理解蛋白质结构在科学、医学和生物技术中至关重要。大约二十年来，基于成对距离的知识势——即所谓的“平均力势”（PMF）——在蛋白质结构的预测与设计以及蛋白质折叠模拟中一直处于核心地位。然而，这些势的有效性、范围和局限性仍存在激烈争论和争议，并且参考态（这些势的必要组成部分）的最优选择是一个未解决的问题。PMF的合理性通常通过类比统计物理中的可逆功定理，或基于似然函数的统计论证来粗略证明。这两种论证都富有洞见，但留下了许多未解问题。在这里，我们首次证明，PMF可以视为具有严格概率论证基础的量的近似：当需要组合蛋白质不同特征的概率分布时，它们自然出现。我们将这些量称为源自参考比方法应用的参考比分布。这一新观点不仅具有理论意义，而且带来了许多直接实用的见解：参考态被唯一确定，无需外部物理洞察；该方法可以超越成对距离推广到蛋白质结构的任意特征；并且明确了在何种目的下使用这些量是合理的。我们通过两个应用（涉及回转半径和氢键）来说明这些见解。在后一个例子中，我们还展示了如何迭代应用参考比方法来塑造能量漏斗。我们的结果显著提高了对源自已知生物分子结构的能量函数的理解和适用范围。