基于药效学的体素网格建模药物设计
机器学习
2025-12-03 v1 生物大分子
摘要
配体基药物发现 (LBDD) 依赖于利用已知结合特定蛋白靶点的配体，以寻找结构上多样且同样可能结合的分子。该过程通常涉及对已知结合物 (query) 针对分子库进行某种分子相似性度量的暴力搜索。流行方法是将已知结合物的药效学-形状轮廓叠加到为每个分子库分子枚举的 3D 构象上，计算重叠度，并挑选出与之高度重叠且多样化的库分子。虽然这种虚拟筛选工作流程在 hit 多样化、 scaffold 跳跃和专利突破方面取得了显著成功，但其规模化处理库规模方面效果不佳，限制了候选生成仅限于现有库化合物。利用最近在体素基于生成式建模方面的进展，我们提出一种药效学导向的生成模型和工作流程，以解决传统药效学虚拟筛选的规模化和丰产性问题。我们引入 VoxCap，即一种体素标注方法，用于从体素化分子表示生成 SMILES 字符串。我们提出两种实用用例作为基准用于药效学生成：de-novo 设计，即旨在生成与查询分子高度药效学-形状相似的新分子；快速搜索，即旨在将生成式设计与廉价 2D 亚结构相似性搜索结合，以实现高效 hit 识别。我们的结果表明，VoxCap 在生成多样化 de-novo hit 方面显著优于先前方法。当结合我们的快速搜索工作流程时，VoxCap 可将计算时间降低数个数量级，同时为所有查询分子返回 hit，使能够搜索难以通过暴力搜索实现的大型库。
引用
@article{arxiv.2512.02031,
title = {Pharmacophore-based design by learning on voxel grids},
author = {Omar Mahmood and Pedro O. Pinheiro and Richard Bonneau and Saeed Saremi and Vishnu Sresht},
journal= {arXiv preprint arXiv:2512.02031},
year = {2025}
}