利用药效团信息生成模型加速发现新颖生物活性配体
定量方法
2024-01-03 v1
摘要
深度生成模型通过生成针对目标靶点的生物活性化合物，在加速药物发现方面取得了显著进展。然而，大多数经过验证具有强生物活性的生成化合物往往在结构新颖性方面不尽如人意，从而对人类药物化学家的启发有限。生成模型面临的挑战在于其能够产生既具有生物活性又新颖的化合物，而不仅仅是对训练集中已知活性化合物进行微小修改。认识到药效团在促进骨架跃迁方面的效用，我们开发了TransPharmer，一种创新的生成模型，它将基于配体的可解释药效团指纹与生成式预训练Transformer（GPT）相结合，用于从头分子生成。TransPharmer在无条件分布学习、从头生成以及在药效团约束下的骨架扩展等任务中表现出卓越的性能。其在局部化学空间中的独特探索模式使其特别适用于骨架跃迁，产生结构新颖但药理学相关的化合物。通过涉及多巴胺受体D2（DRD2）和Polo样激酶1（PLK1）的两个案例研究验证了TransPharmer的有效性。值得注意的是，在PLK1案例中，四个合成设计化合物中有三个表现出亚微摩尔活性，其中最有效的IIP0943显示出5.1 nM的效力。IIP0943具有4-(苯并[b]噻吩-7-基氧基)嘧啶的新骨架，并且对PLK1表现出高选择性。结果表明，TransPharmer是发现新颖和生物活性配体的强大工具。
引用
@article{arxiv.2401.01059,
title = {Accelerating Discovery of Novel and Bioactive Ligands With Pharmacophore-Informed Generative Models},
author = {Weixin Xie and Jianhang Zhang and Qin Xie and Chaojun Gong and Youjun Xu and Luhua Lai and Jianfeng Pei},
journal= {arXiv preprint arXiv:2401.01059},
year = {2024}
}