路径相似性分析：一种量化大分子路径的方法

多种蛋白质通过大规模构象变化发挥功能；人们已提出复杂的增强采样方法来生成这些大分子过渡路径。由于此类路径是高维空间中的曲线，它们一直难以定量比较，而这是评估不同采样算法质量等的先决条件。路径相似性分析（PSA）方法通过利用构型空间中 3N 维轨迹的完整信息缓解了这些困难。PSA 采用源自计算几何的 Hausdorff 或 Fréchet 路径度量——使我们能够量化路径（不）相似性，而 Hausdorff 对映射的新概念允许提取导致路径差异的原子尺度决定因素。结合聚类技术，PSA 便于比较许多路径，包括过渡系综的集合。我们使用酶腺苷酸激酶（AdK）的关闭到打开过渡——一个常用于评估增强采样算法的测试平台——来检验 AdK 在无底物形式下的多个微秒平衡分子动力学（MD）过渡，以及来自基于 MD 的动态重要性采样（DIMS-MD）和靶向 MD（TMD）方法以及几何靶向算法（FRODA）的过渡系综。例如，对这些系综的 Hausdorff 对分析揭示，DIMS-MD 与 FRODA 路径的差异由一组保守盐桥介导，其电荷-电荷相互作用在 DIMS-MD 中被完全建模而在 FRODA 中则未建模。我们还展示了如何将依赖预定义集体变量（如天然接触或几何量）的现有轨迹分析方法与 PSA 协同使用，以及 PSA 在如膜转运蛋白等更复杂系统中的应用。