利用数据驱动的时滞积分微分方程优化局部晚期 MSI-H/dMMR 结直肠癌的新辅助帕博利珠单抗治疗
摘要
结直肠癌（CRC）因其发病率不断上升（尤其是在年轻人群中）而构成重大公共卫生挑战。微卫星不稳定高（MSI-H）CRC 和错配修复缺陷（dMMR）CRC 占所有 CRC 的 15%，对免疫疗法表现出显著的响应性，尤其是对 PD-1 抑制剂。尽管如此，仍迫切需要优化免疫治疗方案，以最大化临床疗效和患者生活质量。为此，我们采用一种由时滞积分微分方程驱动的新颖框架，对局部晚期 MSI-H/dMMR CRC（laMCRC）中癌细胞、免疫细胞和免疫检查点之间的相互作用进行建模。其中若干组分在癌症研究中是首次被确定性建模，为深入理解其背后复杂的免疫动力学铺平了道路。我们考虑了两个区室——肿瘤部位和肿瘤引流淋巴结（TDLN），并将树突状细胞（DC）迁移、T 细胞增殖以及 CD8+ T 细胞耗竭与重活化等现象纳入考量。参数值和初始条件源自实验数据，整合了多项药代动力学、生物分析和影像学研究，以及对 TCGA COADREAD 和 GSE26571 数据集中批量 RNA 测序数据的解卷积分析。最后，我们优化了广泛使用的 PD-1 抑制剂——帕博利珠单抗的新辅助治疗，以在 laMCRC 患者中平衡疗效、效率与毒性。我们从机制上分析了影响治疗成功的因素，并改进了目前 FDA 批准的用于转移性 MSI-H/dMMR CRC 的治疗方案，证明单次中高剂量的帕博利珠单抗即可有效根除肿瘤，同时具备高效、安全且实用的特点。
引用
@article{arxiv.2411.12123,
title = {Optimisation of neoadjuvant pembrolizumab therapy for locally advanced MSI-H/dMMR colorectal cancer using data-driven delay integro-differential equations},
author = {Georgio Hawi and Peter S. Kim and Peter P. Lee},
journal= {arXiv preprint arXiv:2411.12123},
year = {2026}
}
备注
102 pages in total with 63 pages for the main body and 39 pages for the supporting information. Minor edits made. Published in the Journal of Theoretical Biology