蛋白质化学干扰的多尺度研究

我们开发了一种多尺度方法（MultiSCAAL），将全原子分子动力学模拟获得的平均力势（PMF）与基于知识的粗粒化分子模拟能量函数相结合，以更好地探索小蛋白质在化学干扰（如化学变性）下的能量景观。全原子分子动力学模拟中过量的水分子往往会对某些高级采样技术（如副本交换方法）的采样效率产生负面影响，这使得研究化学干扰对蛋白质动力学的影响变得困难。因此，需要开发一种有效的策略，将重点放在对蛋白质构象的结构变化进行采样，而不是溶剂分子的涨落。在这项工作中，我们通过设计一种连接全原子分子动力学模拟与粗粒化分子模拟的多尺度模拟方案（MultiSCAAL）来解决这一问题。该方案的两个关键特征是玻尔兹曼反演和我们先前开发的蛋白质原子级重构方法（SCAAL）。使用MultiSCAAL，我们能够提高由显式水分子溶剂化的蛋白质的采样效率。我们在8M尿素和显式溶剂条件下，使用全原子副本交换分子动力学（AA-REMD）和MultiSCAAL，对小蛋白质Trp-cage的折叠能量景观测试了我们的方法。我们将Trp-cage系综构象的计算分析与其可用的实验NOE距离进行了比较。分析表明，MultiSCAAL探索的构象与实验中探测到的构象更为吻合，因为它能够有效捕捉在尿素和水分子存在下可从疏水口袋中翻转出来的侧链取向变化。