LSMTCR：一种用于表位特异性T细胞受体从头设计的可扩展多架构模型

由于庞大的序列空间、数据偏差以及免疫遗传学约束的不完全建模，设计全长、表位特异性的TCR αβ链仍然具有挑战性。我们提出了LSMTCR，这是一个可扩展的多架构框架，它将特异性学习与约束学习分离，以实现配对全长TCR的从头、表位条件生成。一个扩散增强的BERT编码器学习时间条件的表位表征；在CDR3β上预训练并迁移到CDR3α的条件GPT解码器，在具有温度控制多样性的跨模态条件下生成链特异性CDR3；一个基因感知的Transformer通过预测V/J使用来组装完整的α/β序列，以确保免疫遗传学保真度。在GLIPH、TEP、MIRA、McPAS和我们整理的数据集上，LSMTCR在大多数数据集上实现了比基线更高的预测结合力，更忠实地恢复了位置和长度语法，并提供了更优的、温度可调的多样性。对于α链生成，迁移学习相比代表性方法提高了预测结合力、长度真实性和多样性。从已知或从头CDR3进行全长组装保留了k-mer谱，产生了与参考序列的低编辑距离，并且在配对α/β与表位的协同建模中，获得了比单链设置更高的pTM/ipTM。LSMTCR仅从表位输入即可输出多样的、基因背景化的、全长的TCR设计，从而实现高通量筛选和迭代优化。