使用 FolDE 实现低-N 蛋白活性优化

蛋白传统上通过昂贵的构建和测量大量突变体来进行优化。活性学习辅助的有向进化（ALDE）通过预测最佳改进并迭代测试突变体来缓解此成本。然而，现有 ALDE 方法面临一个关键局限：在每个周期中选择最高预测的突变体会产生同质化的训练数据，不足以准确预测后续周期中的结果。本文提出 FolDE，一种旨在最大化 campaign 末期成功的 ALDE 方法。在 20 个蛋白靶点上的仿真实验中，FolDE 比最佳基线 ALDE 方法发现更多 20% 以上的前 10% 突变体（p=0.005），且更有可能发现前 1% 突变体（提升 55%）。FolDE 主要通过自然性基准启动实现这一目标，该方法利用蛋白语言模型的输出来改进活动预测。我们还引入一种常数说谎 batch 选择器，提高了 batch 的多样性；这在多突变 campaign 中至关重要，但在我们的基准测试中效果有限。该完整工作流程作为开源软件提供，使任何实验室都能高效进行蛋白优化。