人源脑类器官与近缘物种来源脑类器官构建差异的多尺度假说

基因如何影响组织尺度结构仍是长期的生物学谜题。当实验工作致力于量化基因表达、染色质组织、细胞结构和组织结构时，计算建模却相对滞后。为弥补这一差距，我们将基于细胞的组织模型与包含可变形核纤层壳和染色质的核模型相融合，以检验联系染色质与组织尺度的多尺度假说。我们提出一个聚焦脑类器官的多尺度假说，以解释由诱导多能人干细胞与诱导多能大猩猩及黑猩猩细胞构建的脑类器官之间的结构差异。近期实验发现，从神经上皮到放射状胶质细胞的细胞命运转换包含一个在人类类器官中延迟的新中间态，其使顶侧细胞变窄并伸长。实验表明转录因子ZEB2在该中间态出现中起主要作用，且ZEB2 mRNA水平达到峰值。我们假定ZEB2表达的增强可能源于核机械形变所引发的染色质重组。更大的临界机械应变在人源干细胞中触发重组，导致相较于近缘物种出现延迟的ZEB2上调。我们通过探究略有不同的染色质初始构型在施加应变下如何重组来检验这一点，其中更大差异代表遗传距离更远的近缘物种。我们发现更大的构型差异产生更显著的染色质位移幅度差异，其增长快于线性但慢于指数。染色质应变与接触图谱的变化可揭示物种特异性差异，有助于我们理解一个物种为何在结构上不同于另一物种。