方法如何用于预防性试验中对轨迹进行分类和聚类：以阿尔茨海默病疾病为例

背景：临床试验通过基于模型的方法涉及参数假设检验来证明干预的有效性。当在研究人群中未观察到效果时便会出现问题。确实，效果可能存在于某个亚组中，而统计检验无法检测到这一点。为此，我们提出了改变范式以数据为驱动的方法。我们选取探索性方法，从另一个角度审视数据并识别出在其中可能检测到效果的特定同质亚组。在预防性试验中，终点是一系列重复测量的轨迹，这需要使用能够考虑数据自相关的方法。本工作的首要目标是探讨不同方法对轨迹分类和聚类的适用性。方法：阿尔茨海默病预防试验（MAPT）是一项包含四个平行组的三年随机对照试验（NCT00672685）。主要终点是结合四项认知测试的综合 Z 分数。数据由二次混合效应模型进行分析。本研究得出结论。因此，探索性分析对于研究数据驱动方法在轨迹分类中的应用具有相关性。所用方法包括：用于纵向数据的 k 均值聚类、层次聚类分析（HCA）、图形半兽医学，以及根据反应者状态进行的监督性分析。结果：使用用于纵向数据的 k 均值聚类，我们得到了三组，其中一组在三年随访期间显示认知衰退。这一方法可以直接应用于主要终点——即对重复观察的时间序列的综合 Z 分数。对于另外两种无监督方法，我们无法直接处理纵向数据。因此，必须选择轨迹变化的指标，并考虑两个测量之间变化率。对于 HCA 方法，采用 Ward 的聚合方法。对图形半兽医学方法应用欧几里得距离和变化率。最后，由于没有客观标准来定义反应者状态，我们根据临床标准定义我们的反应者。讨论：在阿尔茨海默病预防试验中，未发现结论，可能是由于人群的异质性掩盖了后来在高 Beta-淀粉样蛋白亚组中识别到的治疗效应。因此，我们采用基于轨迹的主观方法进行受试者分层。我们能够识别类似认知衰退轨迹的模式，并还原出大量轮廓的潜在问题，可能是由于最终采用的终点所致。