螺旋2和螺旋3是PrPc向PrPsc转变的起始位点
生物大分子
2016-11-04 v1
摘要
已确定朊蛋白是人类和动物多种疾病的唯一致病因子。然而，正常细胞形式PrPC在转化为自我复制状态的过程中所经历构象变化的本质仍未被完全理解。PrPC蛋白有序的C端具有三个螺旋（H1、H2和H3）。在此，我们使用统计耦合分析（SCA），利用一族进化相关序列推断不同位置的协变，并结合小鼠和人PrPC对机械力的响应，来破译从PrPC向易聚集PrP*状态转变的起始位点。基于序列的SCA预测，非哺乳动物中聚集的残基定位于PrPC的稳定核心（H1附近），而在哺乳动物PrPC中，它们定位于受挫螺旋H2和H3处，这也是大多数致病突变所在之处。通过对分子两端施加机械力，生成了在残基Cys179和Cys214之间不存在二硫键（SS）情况下小鼠和人PrPC的力-拉伸曲线及作为拉伸函数的自由能剖面，结果显示了一系列展开事件，首先从H2和H3的破裂开始。随后是两条链结构的破坏。由三个盐桥稳定的螺旋H1在展开前能抵抗相当大的力。力-拉伸剖面与三级接触破裂的动力学也表明，即使在存在SS键的情况下，H3大部分及H2部分的不稳定性仍然决定了形成PrP*状态的倾向。在带有SS键的小鼠PrPC中，约有十个残基即使在较高受力下仍能保持其有序结构。
引用
@article{arxiv.1301.3095,
title = {Helices 2 and 3 are the initiation sites in the PrPc -> PrPsc transition},
author = {Jie Chen and Devarajan Thirumalai},
journal= {arXiv preprint arXiv:1301.3095},
year = {2016}
}