影响现代人类演化、发育与病理生理学的胚胎逆转录病毒 LTR 元件的基因组调控架构

两大家族泛灵长类内源性逆转录病毒，即 HERVL 与 HERVH，曾感染灵长类种系、定殖宿主基因组，并演化成为在人类胚胎发生（HE）期间运作的全局逆转录病毒基因组调控域（GRD）。HE 逆转录病毒 GRD 由 8839 个高度保守的固定 LTR 元件构成，这些元件关联 5444 个下游靶基因，经演化锻造为 26 个全基因组多模块基因组调控网络（GRNs）的功能协调星座，每个网络由众多单基因本体（GO）特异性特征的显著富集所定义。GRNs 的位置散布于各染色体，占据人类基因组的 5.5%–15.09%。每个 GRN 含有 529–1486 个源自 LTR7、MLT2A1 与 MLT2A2 序列的逆转录病毒 LTR，其数量按全基因组丰度定量平衡。GRNs 整合来自 199–805 个下游靶基因的活性，包括转录因子、染色质状态重塑子、信号感知与信号转导介质、酶促与受体结合效应物、细胞内复合物与细胞外基质元件，以及细胞-细胞黏附分子。GRNs 的组成包含数百至数千个较小的 GO 富集定义的基因组调控模块（GRMs），每个模块由十几个至数百个 LTR 与下游靶基因组合而成，似乎在个体生命周期尺度上沿特定表型路径运作，对现代人类的转录模式、蛋白质-蛋白质相互作用、发育表型、生理性状与病理状况产生深远影响。总体而言，本研究识别出 69,573 个统计显著的逆转录病毒 LTR 关联 GRMs（二项 FDR q 值阈值 0.001），其中包括经六种 GO 注释下的单 GO 特异性有向无环图（DAG）分析验证的 27,601 个 GRMs。