细胞黏附复合物的强制断裂揭示两种脆性状态间的突变切换

细胞黏附复合物（CACs）由配体结合激活，在许多细胞功能中发挥关键作用，从细胞周期调控到介导细胞与细胞外基质的黏附。受表达于 T 细胞中的白细胞功能相关抗原-1（LFA-1）与细胞间黏附分子（ICAM）结合的单个分子牵拉实验启发，我们使用自组织聚合物（SOP）模型进行恒加载速率（$r_f$）和恒力（$F$）模拟，以描述配体从 CACs 断裂的机制。模拟再现了断裂过程动力学的主要实验发现，即最可几断裂力（$f^*$s）对 $\ln r_f$（$r_f$ 为加载速率）的依赖性呈现两个不同的线性区间。第一个在低 $r_f$ 下斜率平缓，而在高 $r_f$ 下斜率大得多，尤其对于 LFA-1/ICAM-1 复合物，两者间的转变发生在狭窄的 $r_f$ 范围内。从模拟中提取的两个过渡态（TSs）位置显示，从低 $r_f$ 或 $F$ 下的高值到高 $r_f$ 或 $F$ 下的低值发生突变。这种 CACs 从一种脆性（TS 位置在一定的力范围内为常数）状态切换到另一种脆性状态的不寻常行为，在其他蛋白质复合物的强制断裂中未见。我们通过构建自由能形貌 $F(\Lambda)$s 作为集体反应坐标（$\Lambda$）的函数来解释这一新颖行为，该函数涉及许多关键带电残基和一个关键金属离子。F($\Lambda$) 中的 TS 位置在临界力处突变，表明其为良好的反应坐标，而非分子伸展。我们揭示了 CACs 断裂动力学中观察到的两个加载区间的新机制。