利用HelixFold3进行端到端反向筛选以识别小分子的蛋白质靶标
生物大分子
2026-01-21 v1 人工智能
摘要
识别小分子的蛋白质靶标，即反向筛选，对于理解药物作用、指导化合物重定位、预测脱靶效应以及阐明生物活性化合物的分子机制至关重要。尽管其作用关键，但反向筛选仍然具有挑战性，因为准确捕捉小分子与结构多样的蛋白质之间的相互作用本质上是复杂的，并且传统的分步工作流程常常在解耦的步骤（如靶标结构建模、口袋识别、对接和评分）中传播错误。在此，我们提出了一种端到端的反向筛选策略，利用HelixFold3——一种类似于AlphaFold3的高精度生物分子结构预测模型，该模型在一个统一的框架内同时模拟蛋白质库中蛋白质的折叠和小分子配体的对接。我们在一个包含约一百种小分子的多样化且具有代表性的集合上验证了这种方法。与传统的反向对接相比，我们的方法提高了筛选准确性，并展示了增强的结构保真度、结合位点精度和靶标优先级排序能力。通过系统地将小分子与其蛋白质靶标联系起来，该框架为剖析分子机制、探索脱靶相互作用和支持理性药物发现建立了一个可扩展且直接的平台。
关键词
引用
@article{arxiv.2601.13693,
title = {End-to-End Reverse Screening Identifies Protein Targets of Small Molecules Using HelixFold3},
author = {Shengjie Xu and Xianbin Ye and Mengran Zhu and Xiaonan Zhang and Shanzhuo Zhang and Xiaomin Fang},
journal= {arXiv preprint arXiv:2601.13693},
year = {2026}
}