利用 AlphaFold2-RAVE 赋能 AlphaFold2 以实现蛋白质构象选择性药物发现
生物物理
2024-07-08 v3 无序系统与神经网络
软凝聚态物质
计算物理
摘要
小分子药物设计依赖于获取配体-蛋白质共结晶结构。尽管 AlphaFold2 在蛋白质天然结构预测方面取得了长足进步，但其对 apo 结构的关注忽略了配体及相关的 holo 结构。此外，设计选择性药物通常得益于靶向多种亚稳态构象。因此，将 AlphaFold2 模型直接应用于虚拟筛选和药物发现仍具有不确定性。在此，我们展示了一个基于 AlphaFold2 的框架，结合全原子增强采样分子动力学和诱导契合对接，命名为 AF2RAVE-Glide，以从蛋白质序列出发，对亚稳态蛋白激酶构象进行基于计算模型的小分子结合。我们在三种不同的蛋白激酶及其 I 型和 II 型抑制剂上展示了 AF2RAVE-Glide 工作流程，特别强调了靶向亚稳态经典 DFG-out 状态的已知 II 型激酶抑制剂的结合。这些状态不易从 AlphaFold2 中采样得到。在此我们展示了如何利用 AF2RAVE 以足够高的精度为不同激酶采样这些亚稳态构象，从而使得已知 II 型激酶抑制剂的后续对接在对接计算中达到 50% 以上的成功率。我们相信该方案应能部署于其他激酶及更广泛的蛋白质上。
引用
@article{arxiv.2404.07102,
title = {Empowering AlphaFold2 for protein conformation selective drug discovery with AlphaFold2-RAVE},
author = {Xinyu Gu and Akashnathan Aranganathan and Pratyush Tiwary},
journal= {arXiv preprint arXiv:2404.07102},
year = {2024}
}
备注
added revised version and DOI link to eLife version