自发永生化与上皮癌变底层调控核心的动态网络与表观遗传景观模型

人上皮细胞的体外致瘤转化在实验上被描述为称为自发永生化的过程的潜在结果。在此过程中，发生一系列通用的细胞状态转换，正常上皮细胞获得衰老状态，随后被超越以达到首先间充质状态、然后最终的间充质干样表型，具有潜在的致瘤行为。在本文中，我们整合了已发表的分子组分和相互作用数据，这些被描述为此类细胞状态和转换的关键调节因子。我们构建了一个提供的大型网络，然后对其进行约简，旨在恢复一个最小的调控核心，该核心包含必要且充分的约束以重现所观察到的细胞状态及其在上皮-间充质转换中的通用进展模式。数据被形式化为逻辑调控规则，这些规则作为其子调控因子状态的函数来支配网络每个组分的动力学。所提出的基因调控核心网络仅达到三种稳态基因表达构型，分别对应于正常上皮、衰老和间充质干样细胞的特征谱。有趣的是，对所揭示网络的表观遗传景观分析表明，它也重现了体外上皮细胞致瘤转化过程中记录的通用时间有序转换。后者与体内上皮癌变渐进病理描述中观察到的模式强烈相关。