蛋白质-配体绝对结合自由能计算工具包的开发与大规模基准测试
计算物理
2026-05-05 v2
摘要
绝对结合自由能（ABFE）计算为预测蛋白质-配体结合亲和力提供了一种理论上严谨的方法，且没有相对结合自由能（RBFE）微扰的骨架限制。然而，ABFE在高通量先导发现活动中的广泛采用一直受到高计算成本和缺乏大规模验证的阻碍。在这里，我们介绍Felis，一个为高通量ABFE计算设计的开源、自动化、可扩展的工具包。与之前开发的面向药物分子的数据驱动分子力学力场ByteFF配合使用，Felis在一个包含43个蛋白质靶点和859个配体的多样化数据集上，实现了与最先进RBFE方法相当的排序性能。此外，我们在更具挑战性的KRAS(G12D)数据集上展示了Felis稳健的收敛性和排序性能，该数据集中一些配体和辅因子带有高电荷。至关重要的是，本研究中的所有Felis预测都是以严格的零样本方式生成的，避免了自定义力场修改和炼金术调度微调。这证明了Felis作为一种有效的、即用型工具用于计算结构导向药物设计的可行性。
引用
@article{arxiv.2603.22274,
title = {Development and large-scale benchmarks of a protein--ligand absolute binding free energy toolkit},
author = {Yu Liu and Ailun Wang and Yu Xia and Zhi Wang and Wen Yan},
journal= {arXiv preprint arXiv:2603.22274},
year = {2026}
}