Delete:通过统一删除策略与结构感知网络在蛋白口袋中进行的深度先导优化
生物大分子
2023-08-07 v1
摘要
药物发现是一个高度复杂的过程,完全交由近期发展的分子生成方法来完成并不可行。基于深度学习的先导优化以专家知识为起点,从大量历史案例中学习如何改造结构以获得更优成药性质。然而,相较于更成熟的从头生成方案,先导优化仍是亟待进一步探索的领域。先前开发的模型常局限于解决先导优化的一个(或少数几个)特定子任务,且多数只能生成分子的二维结构,而忽略了基于三维结合姿态的关键蛋白-配体相互作用。为应对这些挑战,我们提出一种名为 Delete(Deep lead optimization enveloped in protein pocket,包裹于蛋白口袋中的深度先导优化)的新型先导优化工具。我们的模型通过统一的删除(掩码)策略可处理涉及片段生长、连接与替换的先导优化全部子任务,并通过网络的几何设计感知复杂的口袋-配体相互作用。在各子任务上开展的统计评估与案例研究表明,Delete 具有从给定片段或原子生成对蛋白靶标结合亲和力更优且类药合理性良好的分子的显著能力。该特性可协助药物化学家以高效方式不仅从现有药物开发 me-too/me-better 产品,也能进行首创新药的苗头到先导开发。
引用
@article{arxiv.2308.02172,
title = {Delete: Deep Lead Optimization Enveloped in Protein Pocket through Unified Deleting Strategies and a Structure-aware Network},
author = {Haotian Zhang and Huifeng Zhao and Xujun Zhang and Qun Su and Hongyan Du and Chao Shen and Zhe Wang and Dan Li and Peichen Pan and Guangyong Chen and Yu Kang and Chang-yu Hsieh and Tingjun Hou},
journal= {arXiv preprint arXiv:2308.02172},
year = {2023}
}