面向全新PROTAC设计的机器学习新方法综述

靶向蛋白降解(TPD)是现代药物发现中快速发展的领域，旨在利用细胞内天然降解途径来选择性地靶向和降解与疾病相关的蛋白，从而调控细胞内蛋白水平。这一策略为occupancy-based抑制剂在某些情况下未成功的治疗介入创造了新机会。蛋白酶体靶向小分子(PROTAC)是TPD策略的核心，它们利用泛素-蛋白酶体系统实现对致病性蛋白的选择性靶向和蛋白酶体降解。随着该领域的发展，越来越明显的是，传统的分子设计方法存在局限性。这导致采用机器学习(ML)和生成模型来改进和加速开发进程。本综述探讨了ML对全新PROTAC设计的影响——尽管这一分子设计方面具有重要意义，但尚无全面性的综述。我们深入探讨了PROTAC连接器设计的独特特征，强调了为创建有效的双功能分子以实现TPD所需的复杂性。随后，我们检视了如何在基于片段的药物设计(FBDD)的背景下应用ML，这在小分子药物发现领域得到磨炼，为PROTAC连接器设计指明了道路。我们的综述提供了对局限性的批判性评估，这些局限性存在于将该方法应用于复杂的PROTAC开发领域。此外，我们回顾了现有的ML工作应用于PROTAC设计，突出了开创性努力，重要的是指出了这些研究所面临的局限性。通过提供关于PROTAC开发当前状态以及ML在PROTAC设计中发挥核心作用的见解，我们旨在为研究人员在追求更好设计策略时提供有价值的视角。