PepMLM：通过跨度掩码语言建模实现靶标序列条件化的治疗性肽结合物生成
生物大分子
2024-08-13 v3
摘要
缺乏可及结合口袋与构象稳定性的靶标蛋白给药物开发带来了日益严峻的挑战。诱导接近策略，如 PROTAC 与分子胶，因此作为药理替代方案受到关注，但仍需在结合口袋处进行小分子对接以实现靶向蛋白降解。基于蛋白的结合物计算设计提供了可及“不可成药”靶标的独特机会，但往往依赖稳定的 3D 结构或受结构影响的隐空间以实现有效结合物生成。在本文中，我们介绍 PepMLM，一种靶标序列条件化的从头线性肽结合物生成器。通过采用一种新颖的跨度掩码策略，将同源肽序列唯一地定位于靶标蛋白序列的 C 端，PepMLM 微调最先进的 ESM-2 pLM 以完全重建结合物区域，实现了与已验证肽-蛋白序列对相匹配或更好的低困惑度。在通过 AlphaFold-Multimer 成功进行计算机基准测试、在结构化靶标上超越 RFDiffusion 后，我们通过将模型衍生肽融合至 E3 泛素连接酶结构域，实验验证了 PepMLM 的效力，展示了对新生病毒磷蛋白与亨廷顿氏病驱动蛋白的内源性降解。总体而言，PepMLM 实现了对任意靶标蛋白的候选结合物生成式设计，且无需靶标结构，赋能下游治疗应用。
引用
@article{arxiv.2310.03842,
title = {PepMLM: Target Sequence-Conditioned Generation of Therapeutic Peptide Binders via Span Masked Language Modeling},
author = {Tianlai Chen and Madeleine Dumas and Rio Watson and Sophia Vincoff and Christina Peng and Lin Zhao and Lauren Hong and Sarah Pertsemlidis and Mayumi Shaepers-Cheu and Tian Zi Wang and Divya Srijay and Connor Monticello and Pranay Vure and Rishab Pulugurta and Kseniia Kholina and Shrey Goel and Matthew P. DeLisa and Ray Truant and Hector C. Aguilar and Pranam Chatterjee},
journal= {arXiv preprint arXiv:2310.03842},
year = {2024}
}