整合大语言模型与化学碎片空间的协作框架：先导化合物设计的相互启发
生物大分子
2025-07-23 v2 机器学习
摘要
组合优化算法通过逐步探索化学空间来设计对靶蛋白具有高亲和力的先导化合物，在计算机辅助药物设计中至关重要。然而，当前方法在整合领域知识方面面临固有挑战，限制了其在识别具有新颖且有效结合模式的先导化合物方面的性能。在此，我们提出AutoLeadDesign，一个先导化合物设计框架，该框架利用化学碎片激发大语言模型中编码的广泛领域知识，以逐步实现对广阔化学空间的高效探索。综合实验表明，AutoLeadDesign优于基线方法。值得注意的是，针对两个临床相关靶点（PRMT5和SARS-CoV-2 PLpro）的经验性先导化合物设计活动证明了AutoLeadDesign在从头生成先导化合物方面的能力，达到了专家级的设计效果。结构分析进一步证实了其机制验证的抑制模式。通过追溯设计过程，我们发现AutoLeadDesign与传统上依赖专家决策的基于碎片的药物设计具有相似机制，这进一步揭示了其有效的原因。总体而言，AutoLeadDesign为先导化合物设计提供了一种高效方法，表明了其在药物设计中的潜在应用价值。
引用
@article{arxiv.2507.13580,
title = {A Collaborative Framework Integrating Large Language Model and Chemical Fragment Space: Mutual Inspiration for Lead Design},
author = {Hao Tuo and Yan Li and Xuanning Hu and Haishi Zhao and Xueyan Liu and Bo Yang},
journal= {arXiv preprint arXiv:2507.13580},
year = {2025}
}