溶酶体与肌质网间的细胞质纳米连接是特定钙信号传导所必需

我们展示了溶酶体与肌质网之间的纳米连接（L-SR连接）如何将溶酶体激活与再生性的、兰尼碱受体介导的细胞钙（Ca2+）波耦合起来。在肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）中，烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）可能通过L-SR连接触发细胞质Ca2+升高，其方式需要溶酶体初始释放Ca2+，随后通过靠近溶酶体的肌质网膜上的兰尼碱受体（RyR）亚型3进行Ca2+诱导的Ca2+释放（CICR）。L-SR连接的膜间距估计小于400 nm，因此超出了光学显微镜的分辨能力。本研究利用透射电子显微镜对PASMCs中的L-SR连接进行了详尽的超微结构表征。这些连接是这些细胞中的显著特征，我们估计其膜间距和延伸范围分别约为15 nm和300 nm。我们还利用这些测量数据以及先前的动力学和特定Ca2+信号信息作为输入数据，建立了L-SR连接的定量模型。对NAADP依赖的连接处Ca2+瞬变的模拟表明，这些信号的幅度可以突破通过RyR3触发CICR的阈值。通过对活细胞Ca2+信号和模拟的L-SR连接处Ca2+瞬变进行相关性分析，我们估计需要60-100个连接组成的“触发区”才能赋予相似幅度的信号。这与我们从超微结构观察中估计的每个细胞130个溶酶体相符。最重要的是，我们的模型显示，将L-SR连接宽度增加到50 nm以上会降低连接处[Ca2+]的幅度，以至于无法突破通过RyR3触发CICR的阈值。因此，L-SR连接是高效Ca2+信号耦合的先决条件，并可能对健康和疾病状态下的细胞功能有所贡献。