DNA双链断裂在三维基因组中的分布与辐射诱导细胞死亡的相关性

靶理论是解释辐射诱导细胞死亡的最经典假说，但“靶”的物理或生物学性质仍不明确。本研究假设DNA双链断裂（DSB）在三维基因组中的分布是影响辐射诱导细胞死亡概率的关键因素。我们提出，在高相互作用频率的DNA片段中聚集的DSB比孤立的DSB更容易导致细胞死亡。拓扑关联结构域（TAD）可以被视为评估DSB在三维基因组中聚集影响的参考单元。为了量化DSB分布与辐射效应之间的相关性，我们开发了一个简化模型，考虑了DSB在TAD间的分布。利用径迹结构蒙特卡洛代码模拟电子和碳离子辐照，我们计算了不同辐射剂量和LET下每种情况的发生率。我们的模拟结果表明，在频繁相互作用的TAD中的DSB（情况3）比单个TAD内的聚集DSB（情况2）更可能诱导细胞死亡。此外，情况2比孤立DSB（情况1）更可能诱导细胞死亡。情况2和情况3的发生率随LET变化的曲线与辐射防护中使用的辐射品质因子形状相似。这表明这两种情况也与高LET辐照诱导的随机效应相关。我们的研究强调了三维基因组结构在放射生物学效应基本机制中的重要性。我们研究中的假说为调控放射生物学效应的机制提供了新的视角。此外，它为建立能够预测不同剂量和LET下细胞存活的机制模型提供了有价值的参考。