面向理性抗体与ADC设计的生物物理考量

抗体制剂——包括抗体药物偶联物(ADC)、双特异性抗体及新型格式——正在重塑肿瘤学，但许多决定疗效、安全性和制造性的关键因素往往在偶联和制剂之后才显现。我们认为，计算生物物理学提供了一个被充分利用不足的框架，以此弥补这一差距，通过连接分子相互作用与生物学结果。我们阐述了分子动力学、粗粒度模拟和自由能计算如何揭示偶联部位、连接化学以及药物-抗体比例如何重塑构象景观。我们强调抗体、连接剂与有效载荷之间的结构耦合，对抗原结合、内化及可开发性具有意义。我们提出，沿用实验验证的同时整合基于物理的建模到开发流程中，可减少经验性迭代，降低风险。随着力场和混合物理-机器学习方法的改进，亟需成为下一代ADC设计的核心驱动力。