一种用于DNA断裂修复调控的p53振荡模型

转录因子p53是细胞命运的重要调控者。p53基因的突变与多种癌症相关。在DNA损伤等信号刺激下，p53调控一系列基因的转录，导致细胞周期停滞以修复DNA损伤，或触发程序性细胞死亡以消除可能未修复DNA损伤的癌变细胞。先前实验显示p53水平在DNA损伤后出现振荡，但振荡机制尚不清楚。本文考察了一个模型，其中p53异构体的浓度受Mdm22、Arf、Siah和β-catenin调控。DNA损伤的程度通过DNA损伤传感器、DNA依赖性蛋白激酶Atm的开关式活性发出信号。该开关负责启动和终止p53浓度的振荡。DNA损伤信号的强度调节p53和Mdm22振荡波的次数，但不影响振荡的频率或幅值——这一结果重现了实验发现。一个关键发现是，DNA断裂修复复合物Mre11-Rad50-Nbs11（MRN）成员Nbs11的磷酸化形式必须增强Atm激酶的活性。尽管体外实验支持这一假设，该活性似乎对p53动力学至关重要。该模型给出了若干预测，涉及磷酸化p53的降解、作为DNA损伤函数的DNA修复速率、p53振荡对SIAH、beta-CATENIN和ARF转录速率的敏感性，以及活性Atm激酶水平相对于DNA损伤信号的滞回行为。