癌症基因组学中的低功率预后信号救援：多证据框架以排除统计伪影
摘要
动机：标准癌症基因组学关联研究依赖统计显著性并进行多重检验校正，但在欠powered的队列中系统性地失败。在TCGA 乳腺癌 (n=967, 133例死亡) 中，低事件率 (13.8%) 造成严重的功率限制，导致对已知驱动基因的假阴性以及对大型客座基因的假阳性。结果：我们开发了一个集成因果推断 (逆概率加权、双稳健估计) 与正交生物学验证 (表达、突变模式、文献证据) 的五准则计算框架。应用于TCGA-BRCA 死亡率分析时，标准Cox+FDR检测到的基因在FDR<0.05时为零，确认了在欠powered设置下的完全失败。我们的框架正确识别了RYR2——这是一个在癌症中无功能的心脏基因——作为显著性nominal p=0.024时的假阳性；同时识别KMT2C作为一个需要进一步验证的复杂候选人，尽管其显著性边缘 (p=0.047, q=0.954)。功率分析显示，跨基因的中位数功率为15.1%，KMT2C仅达到29.8%的功率 (HR=1.55)，解释了其尽管具有强生物学证据却仅呈边缘显著性的原因。该框架通过突变模式分析区分真实信号与伪影：RYR2显示29.8%的静默突变 (客座签名)，无热点；而KMT2C显示6.7%的静默突变，其中31.4%为截断型突变 (驱动签名)。这种多证据方法为分析欠powered队列提供了模板，优先考虑生物学可解释性而非纯粹的统计显著性。可用性：所有代码和分析管道均可在 github.com/akarlaraytu/causal-inference-for-cancer-genomics 获取。
引用
@article{arxiv.2510.18571,
title = {A Multi-Evidence Framework Rescues Low-Power Prognostic Signals and Rejects Statistical Artifacts in Cancer Genomics},
author = {Gokturk Aytug Akarlar},
journal= {arXiv preprint arXiv:2510.18571},
year = {2025}
}
备注
17 pages (main text), 4 figures (main text), 7 supplementary figures, 4 supplementary tables. Focuses on a computational framework using causal inference and biological validation for underpowered cancer genomic studies