生物基础模型学习到的拓扑与几何结构是什么？基于141个假设的证据

当生物基础模型如scGPT和Geneformer处理单细胞基因表达数据时，其内部表示中形成何种几何与拓扑结构？这种结构是生物学上有意义还是训练副产品，以及我们应对此类主张持何种信心？我们通过自主的大规模假设筛选来回答这些问题：一个由AI驱动的执行者-构思者循环提出、测试和细化了141个涵盖持久同调、流形距离、跨模型对齐、社区结构和定向拓扑的几何与拓扑假设，所有假设均包含明确的零假设控制和不相交的基因池分割。三个主要发现浮现。首先，模型学习到了真实的几何结构。基因嵌入邻域呈现出非平凡的拓扑结构，在最弱的领域中，持久同调在11个中的12个Transformer层中显著（p<0.05），在另外两个领域中则全部12个均显著。多层距离层次显示，流形感知的度量优于欧几里得距离用于识别调控基因对，图社区分区跟踪已知的转录因子靶标关系。其次，这种结构在独立训练的模型之间共享。scGPT与Geneformer之间的CCA对齐实现了0.80的典型相关性和72%的基因检索准确率，但其中19个测试方法中没有一个可靠地恢复基因级别的对应关系。模型在基因空间的全局形状上达成一致，但在具体基因定位上不一致。第三，结构比最初呈现的更局部化。在严格的零假设控制下，稳健信号集中在免疫组织，而肺部和外部肺信号显著减弱。