利用人类蛋白复合物的基因组规模同源建模预测非中性错义突变及其生化后果
生物大分子
2013-08-22 v1 基因组学
摘要
需要计算方法来区分那些通过破坏蛋白功能而导致疾病的少量错义突变与中性变异。我们描述了几种互补方法，利用人类蛋白复合物的大规模同源建模来检测非中性突变。重要的是，与基于序列保守性的方法不同，这种基于结构的方法为疾病中的突变提供了可实验验证的生化机制。具体而言，我们通过同源推断金属离子、小分子、蛋白 - 蛋白和核酸结合位点，并发现与中性突变相比，疾病相关的错义突变在各类结合位点中更为普遍。重要的是，我们的方法识别出的结合位点数量远多于 RefSeq 数据库中标注的数量。此外，对机器学习预测的金属离子和蛋白 - 蛋白结合位点的分析显示，这些位点中疾病相关突变同样占优势。我们还推导了一个统计评分来预测突变如何影响金属离子结合，并发现许多 dbSNP 突变可能破坏离子结合但此前未被认为有害。我们还在蛋白结构中对突变进行聚类以发现推定的功能区域。最后，我们开发了一种用于检测疾病相关错义突变的机器学习预测器，并表明其在独立测试集上的表现优于其他两种预测方法。
引用
@article{arxiv.1308.4433,
title = {Predicting non-neutral missense mutations and their biochemical consequences using genome-scale homology modeling of human protein complexes},
author = {Andrew J. Bordner and Barry Zorman},
journal= {arXiv preprint arXiv:1308.4433},
year = {2013}
}
备注
40 pages, 9 figures