基于构象灵活性的等变图匹配网络预训练用于药物结合
计算工程、金融与科学
2023-11-01 v5
摘要
最新的生物学发现观察到,传统的静止“锁钥”理论并不普遍适用,因为受体和配体处于持续运动中。尽管如此,相关原子位点和结合构象的显著变化可为理解药物结合过程提供重要信息。基于这一机制,分子动力学(MD)模拟被发明作为研究分子系统动态性质的有用工具。然而,计算开销限制了蛋白质轨迹相关研究的发展与应用,从而阻碍了监督学习的可能性。为应对这一障碍,我们提出了一种基于改进等变图匹配网络(EGMN)的新型时空预训练方法,称为 ProtMD,其具有两个专门设计的自监督学习任务:原子级基于提示的去噪生成任务,以及构象级快照排序任务,以在具有极细时间分辨率的 MD 轨迹内捕获灵活性信息。ProtMD 能够赋予编码器网络沿 MD 轨迹捕获构象的时间依赖几何流动性的能力。我们选择了两个下游任务,即结合亲和力预测和配体效能预测,通过线性探测与任务特定微调来验证 ProtMD 的有效性。我们观察到相对于当前最先进方法(sota)的巨大提升:结合亲和力问题的 RMSE 降低 4.3%,配体效能问题的 AUROC 和 AUPRC 平均提升 13.8%。结果展示了一个有价值的洞察,即构象在三维空间中运动幅度(即灵活性)与配体同其受体结合强度之间存在强相关性。
引用
@article{arxiv.2204.08663,
title = {Pre-training of Equivariant Graph Matching Networks with Conformation Flexibility for Drug Binding},
author = {Fang Wu and Shuting Jin and Yinghui Jiang and Xurui Jin and Bowen Tang and Zhangming Niu and Xiangrong Liu and Qiang Zhang and Xiangxiang Zeng and Stan Z. Li},
journal= {arXiv preprint arXiv:2204.08663},
year = {2023}
}