药物学知识图谱：药物再定位是否需要化学结构？

模型复杂度、数据量和特征模态对基于知识图谱的药物再定位贡献的量化在严格的时序验证下仍然不清晰。我们从 ChEMBL 36 构建了一个药物学知识图谱，包含 5,348 个实体，其中包括 3,127 种药物、1,156 种蛋白质和 1,065 种指征。强制执行严格的时序划分，训练数据截至 2022 年，测试数据来自 2023-2025 年，同时从失败的体外实验和临床试验中采矿出经过生物学验证的硬负样本。我们对五种知识图谱嵌入模型和一个包含 344 万参数的标准图神经网络进行基准测试，后者使用基于图注意力编码器的化学结构和 ESM-2 蛋白质嵌入。规模实验范围从 78 万参数到 975 万参数，从 25% 到 100% 的数据，以及特征消除研究，用于隔离模型容量、图密度和节点特征模态的贡献。删除基于图注意力的药物结构编码器，仅保留拓扑嵌入结合 ESM-2 蛋白质特征，药物-蛋白 PR-AUC 从 0.5631 提升至 0.5785，同时将 VRAM 用量从 5.30 GB 降至 353 MB。用摩根指纹替换药物编码器会进一步降低性能，表明显式的化学结构表示对预测药物学网络相互作用可能是有害的。超过 244 万参数的模型规模增大收益递减，而训练数据的增大则持续改善性能。外部验证确认了 6 个顶级 14 个新预测中的已建立治疗指征。这些结果表明，药物的药理学行为可仅使用靶点中心信息和药物网络拓扑结构进行准确预测，而无需显式的化学结构表示。