无根基则无基础——为何半机制模型对调控生物学至关重要

尽管付出了大量努力，深度学习尚未在阐明调控生物学方面产生变革性影响，特别是在预测基因表达谱的领域。在此我们认为，除非在整合机制性见解与原则性实验设计的框架指导下，否则调控生物学真正的“基础模型”仍将遥不可及。我们提出了一个这样的自底向上的半机制框架，该框架统一了体外和体内 CRISPR 筛选中基于扰动的实验设计，并考虑了分化和非分化细胞系统。通过揭示已发表机器学习方法中先前未被认识到的假设，我们的方法阐明了其与变分自编码器和结构因果模型等流行技术的联系。在实践中，该框架提出了一种改进的损失函数，我们证明它可以提高预测性能，并进一步提出了一种为批次策略提供信息的误差分析。最终，由于细胞调控源于大量很大程度上未知的分子组件之间的无数相互作用，我们认为仅通过结构生物学无法实现系统层面的理解。相反，我们主张真正的进步将需要一种基于第一性原理的视角，即实验如何捕获生物现象、数据如何生成，以及这些过程如何反映在更忠实的建模架构中。