RFC1 扩增所致 CANVAS 中的运动神经元病理
摘要
由 RFC1 双等位基因扩增引起的 CANVAS 是遗传性感觉神经元病的一个主要原因。RFC1 扩增的检测具有挑战性，且 CANVAS 可能伴有非典型特征。我们基于肌电图确诊的感觉神经元病，对 50 名患者进行了临床和遗传学特征分析。我们通过 PCR、重复引物 PCR 以及一种新开发的长片段 PCR 产物 Southern 印迹方法筛选 RFC1 扩增。对一名患者的脑和脊髓进行了神经病理学特征分析。大多数患者（88%）携带 RFC1 基因的双等位基因 (AAGGG)n 扩增。除了核心 CANVAS 表型（感觉神经元病、小脑综合征和前庭功能障碍）外，我们还观察到慢性咳嗽（97%）、眼球运动体征（85%）、运动神经元受累（55%）、自主神经功能障碍（50%）和帕金森症（10%）。在 38 名患者中，有 24 名（63.1%）发现运动神经元受累。29% 的患者出现第一运动神经元体征，如反射亢进、跖伸肌反应和/或痉挛状态；18% 的患者出现第二运动神经元体征，如肌束震颤、肌肉萎缩、无力或肌电图上的神经源性模式；16% 的患者两者兼有。19% 的患者观察到混合性运动和感觉神经元病。在六名非 RFC1 患者中，一名携带杂合 AAGGG 扩增和 GRM1 基因的致病性变异。对一名具有丰富表型（包括帕金森症、自主神经功能障碍和认知功能下降）的 RFC1 患者进行的神经病理学检查显示，其后索和腰段后根萎缩。前庭脊髓束和脊髓小脑束的变性轻微。我们观察到腰段前角第一和第二运动神经元之间突触的显著星形胶质细胞增生和轴突肿胀。小脑显示浦肯野细胞轻度缺失，伴有空篮、鱼雷样结构和星形胶质细胞增生，其特征是伯格曼放射状胶质细胞排列紊乱。我们发现迷走神经核存在神经元丢失。黑质致密部神经元缺失，蓝斑、黑质、海马、内嗅皮层和杏仁核中广泛存在路易小体。考虑到不同的扩增基序，我们提出了 RFC1 扩增筛查的新指南。在此，我们开发了一种新方法，以更简便地检测致病性 RFC1 扩增。我们报告了频繁的运动神经元受累和不同的神经元病亚型。该队列中帕金森症的患病率高于一般人群，为 10%，而预期为 1%（p < .001）。我们首次描述了 CANVAS 中的脊髓病理，显示后柱和后根的改变、星形胶质细胞增生和轴突肿胀，提示运动神经元突触功能障碍。
引用
@article{arxiv.2201.10143,
title = {Motor neuron pathology in CANVAS due to RFC1 expansions},
author = {Vincent Huin and Giulia Coarelli and Clément Guemy and Susana Boluda and Rabab Debs and Fanny Mochel and Tanya Stojkovic and David Grabli and Thierry Maisonobe and Bertrand Gaymard and Timothée Lenglet and Céline Tard and Jean-Baptiste Davion and Bernard Sablonnière and Marie-Lorraine Monin and Claire Ewenczyk and Karine Viala and Perrine Charles and Isabelle Le Ber and Mary Reilly and Henry Houlden and Andrea Cortese and Danielle Seilhean and Alexis Brice and Alexandra Durr},
journal= {arXiv preprint arXiv:2201.10143},
year = {2022}
}