用于早期临床试验中识别零膨胀生物标志物的两步检验

在早期临床试验中，预测生物标志物可能识别出受实验疗法影响的亚群，即使总体平均疗效效应为零。最近提出的非参数相互作用检验，如平均Kolmogorov-Smirnov方法（AKSA），避免了预先指定的生物标志物分割点和模型假设，但其在生物标志物分布为零膨胀时会出现检验功效下降。在本研究中，我们提出了一种两步检验方法，将分析分为针对生物标志物阴性患者的尖峰检验和针对生物标志物阳性患者的尾部检验，然后通过Fisher 或 Brown 方法合并所得 p 值。该设计隔离了不同的预测效应来源，缓解了稀释效应，并通过置换校准保持确切的第一类错误控制。我们推导了该方法的理论属性，表明该方法在保持名义大小的同时，当预测效应集中在尖峰或尾部亚群时，其对 AKSA 的检验功效有所提升。广泛的模拟实验确认了在各种零膨胀率、样本量和偏斜生物标志物分布下，该方法都能稳健地控制第一类错误。我们还在尖峰唯一、尾部唯一和混合效应情景中 demonstrate 了一致的检验功效提升。该方法为稀疏生物标志物分布的早期临床试验提供了实用且灵活的工具，使其能够更可靠地识别预测性生物标志物，以指导后续阶段的开发。