非线性混合效应模型中遗传效应大小和PK参数的联合贝叶斯推断
应用统计
2026-04-17 v1
摘要
群体药代动力学(PK)模型中的高维遗传协变量选择具有挑战性，因为队列规模受限且单核苷酸多态性(SNP)之间存在高度相关性。我们提出了一个完全贝叶斯的单阶段框架，该框架联合推断非线性混合效应模型(NLMEM)参数和SNP效应大小，在单次模型拟合中提供连贯的后验不确定性和包含摘要。我们比较了五种稀疏诱导先验——Spike-and-Slab、分层Lasso、正则化Horseshoe、R2-D2和ℓ1-球——通过效应大小和稀疏性目标进行校准。在模拟中，所有先验在零假设下都显示出约0-0.08的低错误发现率，并在备择假设下恢复了因果信号，在合理的包含截止值下，峰值F1分数约为0.8-0.85。Spike-and-Slab特别有吸引力，因为它直接提供解析的后验包含概率，而在需要基于容差的代理包含摘要的先验中，ℓ1-球结合了同样强的恢复能力和跨容差值最稳定的行为。在来自ANRS 12154研究的129名感染HIV并接受奈韦拉平治疗的柬埔寨人的遗传和PK数据上，后验预测检查表明校准充分，PK参数推断在各先验下保持稳定。虽然主导信号在各先验下是稳健的，但额外的候选SNP在排序上仅显示出部分一致性，且效应大小估计对先验更敏感。这些结果支持在不确定性量化和正则化至关重要时，将联合NLMEM中的贝叶斯变量选择作为药物遗传学分析的一种原则性方法。
引用
@article{arxiv.2604.14364,
title = {Joint Bayesian Inference of Genetic Effect Sizes and PK Parameters in Nonlinear Mixed-Effects Models},
author = {Julien Martinelli and Ibtissem Rebai and David W. Haas and Julie Bertrand},
journal= {arXiv preprint arXiv:2604.14364},
year = {2026}
}