HybridLinker：用于增强 3D 分子连接体生成多样性与有效性的拓扑引导后验采样
化学物理
2025-05-28 v3 人工智能
机器学习
摘要
连接体生成在先导化合物优化和 PROTAC 设计等药物发现应用中至关重要，其中分子片段通过分子连接体被组装成多样化的候选药物。现有方法根据在采样连接体拓扑时是否使用片段的 3D 姿态及其拓扑，分为无点云和感知点云两类。无点云模型优先考虑样本多样性，但由于忽略片段的空间约束而导致有效性较低；而感知点云模型通过严格的空间约束确保较高的有效性，但限制了多样性。为了在不进行额外训练的情况下克服这些权衡，我们提出了 HybridLinker，这是一个通过提供来自预训练无点云模型的多样化键合拓扑作为指导，来增强感知点云推理的框架。其核心是，我们提出了 LinkerDPS，这是第一种在无点云和感知点云空间中运行的扩散后验采样（DPS）方法，通过能量启发函数将分子拓扑与 3D 点云桥接起来。通过将无点云模型的多样化采样分布转移到感知点云分布中，HybridLinker 显著超越了基线，在基础分子设计和应用药物优化任务中均提高了有效性和多样性，在分子领域建立了一个超越成像的全新 DPS 框架。
引用
@article{arxiv.2502.17349,
title = {HybridLinker: Topology-Guided Posterior Sampling for Enhanced Diversity and Validity in 3D Molecular Linker Generation},
author = {Minyeong Hwang and Ziseok Lee and Kwang-Soo Kim and Kyungsu Kim and Eunho Yang},
journal= {arXiv preprint arXiv:2502.17349},
year = {2025}
}