图人工智能生成经分子、类器官和临床系统验证的神经学假说
定量方法
2025-12-17 v1 人工智能
神经元与认知
摘要
神经系统疾病是全球致残的首要原因，但大多数缺乏能够改变疾病进程的治疗方法。我们提出PROTON，一种异构图变换器，能够在分子、类器官和临床系统中生成可验证的假说。为评估PROTON，我们将其应用于帕金森病（PD）、双相情感障碍（BD）和阿尔茨海默病（AD）。在PD中，PROTON将遗传风险位点与多巴胺能神经元存活所必需的基因关联起来，并预测了对患者来源神经元有毒的农药，包括杀虫剂硫丹（endosulfan），其预测排名位于前1.29%。PROTON进行的计算筛选重现了六项全基因组α-突触核蛋白实验，包括分裂泛素酵母双杂交系统（标准化富集得分[NES] = 2.30，FDR校正p < 1 × 10⁻⁴）、抗坏血酸过氧化物酶邻近标记实验（NES = 2.16，FDR < 1 × 10⁻⁴）以及针对496名突触核蛋白病患者的高深度靶向外显子测序研究（NES = 2.13，FDR < 1 × 10⁻⁴）。在BD中，PROTON预测钙三醇（calcitriol）是一种候选药物，能够逆转来自BD患者的皮层类器官中观察到的蛋白质组学改变。在AD中，我们在Mass General Brigham的n = 610,524名患者的健康记录中评估了PROTON的预测结果，确认五种PROTON预测的药物与降低的七年痴呆风险相关（最低风险比 = 0.63，95%置信区间：0.53-0.75，p < 1 × 10⁻⁷）。PROTON生成的神经学假说在分子、类器官和临床系统中得到了评估，为AI驱动的神经疾病发现定义了一条路径。
引用
@article{arxiv.2512.13724,
title = {Graph AI generates neurological hypotheses validated in molecular, organoid, and clinical systems},
author = {Ayush Noori and Joaquín Polonuer and Katharina Meyer and Bogdan Budnik and Shad Morton and Xinyuan Wang and Sumaiya Nazeen and Yingnan He and Iñaki Arango and Lucas Vittor and Matthew Woodworth and Richard C. Krolewski and Michelle M. Li and Ninning Liu and Tushar Kamath and Evan Macosko and Dylan Ritter and Jalwa Afroz and Alexander B. H. Henderson and Lorenz Studer and Samuel G. Rodriques and Andrew White and Noa Dagan and David A. Clifton and George M. Church and Sudeshna Das and Jenny M. Tam and Vikram Khurana and Marinka Zitnik},
journal= {arXiv preprint arXiv:2512.13724},
year = {2025}
}