从计算机模拟到体外实验：评估用于苗头化合物生成的分子生成模型

苗头化合物识别是药物发现流程中关键但资源密集的一步，传统上依赖于对大型化合物库的高通量筛选。尽管虚拟筛选技术有所进步，但这些方法仍然耗时且成本高昂。深度学习的最新进展使得能够学习复杂分子表征并从头生成新颖化合物的生成模型得以发展。然而，使用机器学习取代整个药物发现流程极具挑战性。在这项工作中，我们转而研究生成模型是否可以取代流程中的一个步骤：类苗头化合物分子的生成。据我们所知，这是第一项明确将类苗头化合物分子生成作为一个独立任务，并实证检验生成模型是否可以直接支持药物发现流程这一阶段的研究。具体来说，我们研究是否可以训练此类模型来生成类苗头化合物分子，从而能够直接整合到甚至替代传统的苗头化合物识别工作流程。我们提出了一个为此任务量身定制的评估框架，该框架在一个定义了类苗头化合物化学空间的多阶段筛选流程中整合了物理化学、结构和生物活性相关标准。我们在各种数据集和训练设置下对两个自回归模型和一个基于扩散的生成模型进行了基准测试，并使用标准指标和靶点特异性对接分数评估了输出结果。我们的结果表明，这些模型可以针对多个靶点生成有效、多样且具有生物学相关性的化合物，其中几个选定的GSK-3β苗头化合物已被合成并在体外实验中证实具有活性。我们还指出了当前评估指标和可用训练数据中的关键局限性。