由最大药物相似性指导的药物发现
定量方法
2025-12-29 v1
摘要
为克服药物发现中高淘汰率和有限临床转化性的问题，我们引入了最大药物相似性（MDL）的概念，并开发了一种适用的五重 MDL 策略（5F-MDL）以重塑筛选范式。5F-MDL 策略集成了 33 个深度学习子模型的集成，构建了一个 33 维属性谱，用于从物理化学性质、药代动力学、疗效、安全性和稳定性这五个轴量化候选分子与临床批准药物的全局表型一致性。利用从该 33 维属性谱得出的药物相似性评分，我们从 1600 万分子库中优先筛选出 15 个高潜力分子。实验验证表明，先导化合物 M2 不仅表现出 potent 的抗菌活性，最低抑菌浓度（MIC）为 25.6 ug/mL，而且实现了优于 cefuroxime 的结合稳定性，其分子力学泊松-玻尔兹曼表面积（MM-PBSA）计算值为 -38.54 kcal/mol，均方根偏差（RMSD）为 2.8 A。该策略可克服骨架约束，为发现具有对抗耐药菌良好前景的先导化合物提供了一条高效途径。
引用
@article{arxiv.2512.21895,
title = {Drug discovery guided by maximum drug likeness},
author = {Hao-Yu Zhu and Shi-Jie Du and Lu Xu and Wei Shi},
journal= {arXiv preprint arXiv:2512.21895},
year = {2025}
}
备注
46 pages,8 figures, 5 tables