通过变点检验解析拓扑关联域的层级组织
应用统计
2021-04-20 v2 统计方法学
摘要
背景：真核细胞的细胞核将染色体在空间上包装成层级且明确的隔离结构，这在维持转录调控中起关键作用。染色体构象捕获的高通量方法（如 Hi-C）揭示了拓扑关联域（TADs），其定义为域内偏倚的染色质相互作用。结果：在此，我们引入一种新方法 HiCKey，用于解析 Hi-C 数据中的层级 TAD 结构并跨样本比较。我们首先推导了广义似然比（GLR）检验，用于检测遵循负二项分布或一般混合分布的交互矩阵中的变点。随后采用若干最优搜索策略，利用 GLR 检验计算的 p 值解析层级 TAD。对模拟数据的大规模验证表明，HiCKey 在召回已知 TAD 方面具有良好精度，且对染色质相互作用的随机碰撞噪声具有鲁棒性。通过将 HiCKey 应用于七种人类细胞系的 Hi-C 数据，我们识别出它们之间的多层 TAD 组织，但绝大多数不超过四层。特别地，我们发现与抑制区域相比，TAD 边界在活跃染色体区域显著富集，表明活跃区域存在更精细的层级结构以实现精确的基因转录调控。结论：HiCKey 针对处理高分辨率 Hi-C 实验构建的大矩阵进行了优化。GLR 检验的方法与理论结果为类似实验染色质相互作用数据的显著性检验提供了通用框架，这些数据可能不完全遵循负二项分布，而是遵循更一般的混合分布。
引用
@article{arxiv.1911.10540,
title = {Deciphering hierarchical organization of topologically associated domains through change-point testing},
author = {Haipeng Xing and Yingru Wu and Yong Chen and Michael Zhang},
journal= {arXiv preprint arXiv:1911.10540},
year = {2021}
}