从克隆快照推断胚胎干细胞的耦合分化与分裂

通过测序、成像和表观遗传标记获得的大量单细胞数据已实现对细胞状态日益精细的刻画。然而，识别细胞如何在不同状态间转变仍具挑战性，部分原因在于数据通常仅限于时间上的快照。从此类快照推断细胞状态转变的一个前提是区分转变是否与细胞分裂相耦合。为此，我们提出了两个描述充分混合群体中细胞分裂与分化的最小分支过程模型。这些模型刻画了分化与分裂耦合或解耦的动力学。针对每个模型，我们推导了各子种群均值与方差以及似然的解析表达式，从而在完全观测分化与分裂事件轨迹的理想情形下实现精确的贝叶斯参数推断与模型选择。在快照情形下，我们提出一种样本路径算法，并借此预测实验设计中测量的最佳时间间隔。随后，我们将该方法应用于一个体外数据集，该数据集检测了在上清维持自我更新或促进分化的培养条件下外胚层干细胞的克隆生长。此处，更多的细胞状态数量使得近似贝叶斯计算成为必要。对于两种培养条件，我们的推断均支持细胞状态转变与分裂相耦合的模型。在促进分化的培养条件下，我们的分析表明动力学可能存在偏移，即这些过程随时间变得更加耦合。