序列空间中的协同“折叠转变”促进蛋白质家族的功能驱动演化

在蛋白质序列空间中，天然蛋白质形成以独特的天然折叠为特征的家族簇，而绝大多数随机多肽既不聚簇也不能折叠成独特结构。由于给定多肽要么可折叠要么不可折叠，在序列空间中蛋白质家族的边界处预期存在一种“折叠转变”。通过对蛋白质序列比对的统计力学模型进行蒙特卡罗模拟——该模型相干地结合了短程和长程相互作用以及可变长度插入，以再现给定蛋白质家族的多序列比对统计特征——我们证明了在 15 个具有不同折叠的域家族的序列子空间中，类天然序列与随机序列之间存在这种转变。发现该转变具有高度的协同性和双态性。此外，在少数高度保守位点强制或抑制共有残基，分别会增强或减弱整个序列上的类天然模式形成。在大多数家族中，关键位点包括配体结合位点。这些结果表明，对关键残基的某些选择压力（如配体结合活性）可能在演化过程中协同促进蛋白质家族的出现。从更实际的角度来看，目前的结果突出了长程效应在精确定义蛋白质家族中的关键作用，而这在传统序列模型中是缺失的。