光活性 PARP1 抑制剂的计算设计与实验验证
化学物理
2026-04-28 v1 机器学习
摘要
光激活药物是治疗现有疗法具有严重副作用的局部疾病的一种有前景的途径。然而，其研发因需要同时优化一系列光物理和生物学性质而变得复杂。在此，我们使用计算技术寻找了一组有前景的候选物，用于对聚（ADP-核糖）聚合酶 1（PARP1）癌症靶标的光活性抑制。利用我们最近开发的基于原子模拟和机器学习（ML）的方法，我们筛选了 500 万个假想的光活性配体。我们的工作流程使用蛋白质-配体对接来鉴定在光照和暗条件下具有差异性 PARP1 结合的候选物；使用 ML 力场和量子化学计算预测 p、吸收光谱和热半衰期；使用基于图的代理模型筛选更多化合物；使用基于 ML 力场的激发态非绝热动力学估算量子产率；以及使用自由能微扰（FEP）精化结合预测。基于这些预测，我们优先选择了一小部分可合成的候选物，预期它们具有红移吸收光谱、数秒至数分钟量级的热半衰期，以及在可见光控制下的异构体依赖性 PARP1 结合。我们合成了 10 个候选物，并实验表征了它们的光行为和 PARP1 抑制常数。在已验证的化合物中，\textbf{1} 在 519 nm 绿光照射下对 PARP1 的抑制增加了 15 倍（208.8 28.3 M 对比 14.4 1.9 M）。这些结果验证了计算引导的筛选策略可用于识别红移 PARP1 光抑制剂，同时也强调了当前的局限性，例如在水性介质中的快速热弛豫。
引用
@article{arxiv.2604.24634,
title = {Computational Design and Experimental Validation of Photoactive PARP1 Inhibitors},
author = {Simon Axelrod and Miroslav Kašpar and Kristýna Jelínková and Markéta Šmídková and Erika Bartůňková and Sille Štěpánová and Eugene Shakhnovich and Václav Kašička and Martin Dračínský and Zlatko Janeba and Rafael Gómez-Bombarelli},
journal= {arXiv preprint arXiv:2604.24634},
year = {2026}
}