基于人工智能的模拟推断：早期小鼠胚胎发生的真实空间-随机模型

理解多细胞生物如何可靠地协调细胞命运决定是发育生物学中的一个核心挑战。这在早期哺乳动物发育中尤其引人入胜，其中早期细胞谱系分化源于最初看似细胞自主但后来在组织水平上可靠实现的过程。在本研究中，我们开发了一个小鼠胚胎发生的多尺度、空间-随机模拟器，重点关注囊胚阶段的内细胞团分化。我们的模型具有生物物理上真实的调控相互作用，并考虑了驱动细胞尺度上细胞命运决定的生物过程的固有随机性。我们推进了事件驱动模拟技术以纳入相关的组织尺度现象，并将其与基于模拟的推断相结合，基于最近的人工智能参数学习方法：序列神经后验估计算法。利用这个框架，我们进行了大规模的贝叶斯推断分析，并确定了再现实验观察到的系统行为的参数集。我们阐明了通过信号蛋白FGF4的自分泌和旁分泌反馈如何将细胞水平上固有随机的命运决定基因表达协调成组织尺度上可重复的内细胞团模式。这种机制显著独立于系统大小。FGF4不仅确保了内细胞团中正确的细胞谱系比例，还增强了其对扰动的鲁棒性。有趣的是，我们发现细胞内初始条件的高度变异性不会损害，反而可以增强组织水平动态的准确性和精确性。我们的工作提供了驱动内细胞团分化的生化过程的真正空间-随机描述，以及其能够稳健进行的必要条件。