翻译后Kai昼夜节律钟的热力学一致模型

蓝细菌 S. elongatus 昼夜节律钟的主要起搏器是一个由三种蛋白质 KaiA、KaiB 和 KaiC 组成的蛋白质磷酸化循环。KaiC 形成同源六聚体，每个单体包含两个结构域 CI 和 CII。两个结构域均能结合并水解 ATP，但只有 CII 结构域能在两个残基上以明确序列被磷酸化。尽管该系统已被广泛研究，但该时钟的热力学驱动机制仍不清楚。受近期实验观察启发并基于先前数学模型的想法，我们提出了一种新的、热力学一致的时钟统计力学模型。其核心有两个主要观点：i) CI 结构域中的 ATP 水解为时钟提供热力学驱动力，使 KaiC 在磷酸化水平趋于升高的活跃构象态与趋于降低的非活跃构象态之间切换；ii) CII 结构域的磷酸化为 CI 结构域中的水解提供计时。该模型还自然地解释了 KaiA 如何作为核苷酸交换因子刺激 KaiC 磷酸化，以及 KaiA 对不同 KaiC 磷酸化形式的差异亲和力如何产生 KaiC 磷酸化的特征时间顺序。随着 CII 结构域磷酸化水平升高，CI 释放 ADP 变慢，使 KaiC 的非活跃构象态更稳定。在非活跃态下，KaiC 结合 KaiB，这不仅进一步稳定该状态，还导致 KaiA 被隔离，从而引起 KaiC 去磷酸化。利用专门的动力学蒙特卡洛算法，我们表明该模型能够描述大量实验数据。